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CAR-T e CAR-NK: futuro do tratamento do cancer envolve células imunes modificadas para atacar tumores

Uma das mais promissoras terapias que surgiu contra o cancer nos últimos anos,ancerenvolvecépaulo bernardi baccarat as células CAR-T, ou CAR-T Cell, têm avan?ado e levado diversos pacientes com linfomas e leucemias sem outras alternativas de tratamento à cura. A tecnologia, porém, enfrenta desafios, como o alto custo, que chega a R$ 2 milh?es por paciente, e a necessidade de uma fabrica??o individualizada para cada caso, o que aumenta a complexidade do processo. Refor?o fofo: C?es e gatos entram na rotina de cuidados de pacientes oncológicosAvan?os: 'A grande maioria dos pacientes com cancer hoje já é curada', diz oncologista Neste contexto, dois estudos clínicos em institui??es brasileiras buscam uma produ??o nacional do CAR-T Cell, para levá-lo ao Sistema único de Saúde (SUS) com valores reduzidos, ao mesmo tempo em que uma espécie de segunda gera??o da técnica, chamada de CAR-NK Cell, é desenvolvida para criar um produto “de prateleira”, que poderá ser utilizado de modo universal, ampliando o acesso. — Nós recebemos pacientes que estavam em cuidados paliativos, que n?o tinham mais op??o, estavam em casa esperando para morrer, e muitos conseguimos reverter. Para leucemia, tivemos uma taxa de sucesso de mais de 80%. Alguns conseguimos curar e outros conseguimos estender alguns anos de vida. Isso é um avan?o enorme, hoje n?o há dúvida sobre a eficiência do CAR-T para leucemia e linfoma — explica Virgínia Pican?o, pesquisadora do Hemocentro de Ribeir?o Preto, da Universidade de S?o Paulo (USP), um dos centros que desenvolve a terapia no país. Entenda — Foto: Rata/ Editoria de Arte Após décadas de pesquisa, o primeiro tratamento de CAR-T Cell foi aprovado no mundo em 2017 pela Food and Drug Administration (FDA), agência reguladora dos Estados Unidos. Na época, o aval foi para o Kymriah (tisagenlecleucel), da farmacêutica Novartis, destinado a alguns casos de leucemia linfobla?stica aguda (LLA). A técnica envolve a edi??o genética de células de defesa do sistema imunológico chamadas de linfócitos T para que elas passem a reconhecer o cancer, algo que n?o fazem naturalmente, e atacá-lo. é uma espécie de autotransplante, em que as células s?o coletadas, modificadas em laboratório e reinseridas no paciente. — CAR vem do inglês chimeric antigen receptor, que é o receptor criado em laboratório que se coloca na célula para ela reconhecer uma proteína específica de um tumor. Esse linfócito fica pronto para atacar aquela célula. O que temos aprovado hoje s?o para linfomas, leucemias e mieloma. Mas você pode criar CAR-T para tumores sólidos, há estudos para cancer de intestino, de mama — diz Nelson Hamerschlak, hematologista e coordenador do Programa de Hematologia e Transplantes de Medula óssea do Hospital Israelita Albert Einstein em S?o Paulo, a outra institui??o brasileira que testa a terapia no país. No Brasil, o primeiro produto de CAR-T Cell aprovado foi também o Kymriah, em 2022. Desde ent?o, a Anvisa deu o aval para mais três: o Carvykti (iltacabtageno autoleucel), da Johnson & Johnson, para mieloma múltiplo; o Yescarta (axicabtagene ciloleucel), da Gilead, para linfoma de grandes células B (LDGCB), e o Tecartus brexucabtageno autoleucel, também da Gilead, para casos de LLA e linfoma de células do manto (LCM). Todas as autoriza??es s?o para casos de recidiva, ou seja, de retorno da doen?a, ou refratários, que resistem à primeira linha de tratamento. Mas, ainda que exista op??es aprovadas, o acesso a esses procedimentos é baixo no Brasil. Isso porque, por n?o serem produzidas aqui, as células coletadas precisam ser enviadas para a edi??o genética no exterior, o que eleva o custo e o tempo. — Com a importa??o, impostos e despesas hospitalares, vemos um custo de por volta de 2,5 milh?es de reais por paciente. Realmente é algo bastante elevado, mesmo para as operadoras de saúde. E é uma terapia que a longo prazo vemos que cura por volta de 40%, 45% dos pacientes, ent?o faz muita diferen?a. O acesso é a principal quest?o hoje — afirma Jayr Schmidt Filho, líder do Centro de Referência em Neoplasias Hematológicas do A.C.Camargo Cancer Center, em S?o Paulo, que realiza procedimentos CAR-T Cell importados. Para solucionar a quest?o da dependência externa, o primeiro estudo de um CAR-T nacional, o do Einstein, recebeu o aval da Anvisa em 2022 e está na fase 1 de testes para linfomas de células B. O segundo foi o do Hemocentro de Ribeir?o, em parceria com o Instituto Butantan, que teve a fase 1/2 aprovada pela Anvisa no ano passado, para leucemia linfoide aguda B e linfoma n?o Hodgkin B. Ambos também para casos de recidivados ou refratários. — O critério de inclus?o é bem restrito. Precisa ter falhado em todas as outras linhas de tratamento. Estamos caminhando de forma mais lenta porque está até mais difícil de achar esse perfil de paciente, mas é o que foi acordado com a Anvisa. Mas também temos o acesso expandido. Como esse critério é restrito, os pacientes que ficam de fora nós podemos tratar, mas os dados n?o contam para o estudo, n?o entram na estatística — conta Pican?o. Além disso, em mar?o deste ano, a Fiocruz anunciou um acordo com a organiza??o americana Caring Cross que prevê a transferência de tecnologia do CAR-T Cell deles para que Bio-Manguinhos, no Rio, possa produzi-la aqui. A estimativa, segundo a funda??o, é que o produto possa ser feito a 10% do valor importado hoje, ou seja, por cerca de R$ 200 mil. O acordo também envolve uma parceria com o Instituto Nacional do Cancer (Inca), que conduzirá os estudos clínicos com a tecnologia transferida no país. — O cenário mundial hoje é bastante diferente do brasileiro. Fora do país, temos 10 mil pacientes tratados na Europa, 40 mil nos Estados Unidos. Aqui, considerando estudos e na parte comercial, temos pouco mais de 100 casos. Hoje a maior dificuldade é o acesso. Mas acredito que os estudos andando da forma como imaginamos, antes de cinco anos podemos ter alternativas do país disponíveis — avalia Renato Cunha, doutor em Terapia Celular pela Universidade de Paris-Diderot e líder nacional da especialidade de Terapia Celular da Oncoclínicas&Co. Para o futuro, células universais Ainda que solucione a dependência do exterior para produ??o, outro entrave da terapia é a necessidade de ser manufaturada individualmente para cada paciente. Por isso, pesquisadores têm buscado técnicas para criar células universais, ou seja, que possam ser oriundas de qualquer pessoa, como doadores, e, com isso, já estejam disponíveis na hora do tratamento. — A célula T expressa algo chamado sistema HLA, que é da compatibilidade. Se você n?o tiver uma a??o para nocautear essas características ou o paciente vai rejeitar a célula ou ele vai ter uma manifesta??o ao contrário, o que chamamos de doen?a do enxerto contra o hospedeiro, que é quando o linfócito T inserido come?a a atacar o paciente. Mas há formas de inativar esse sistema que vêm sendo estudadas. Nós temos um estudo de bancada aprovado pelo CNPQ para tentar retirar esse sistema com o CRISPR (uma técnica de edi??o genética) — conta Hamerschlak. Outra maneira mais simples de contornar esse problema é utilizar outras células do sistema imune, as chamadas de Natural Killers (NK), em vez das células T. Elas também s?o parte da linha de defesa do corpo humano, mas n?o possuem o sistema de rejei??o. Por isso, podem ser editadas para se tornarem um CAR-NK, semelhante ao CAR-T Cell, mas que possam usadas em qualquer paciente. — As células NK podem ser obtidas de muitas fontes, como por banco de cord?o umbilical, e, por serem de uso universal, estarem prontas para uso em qualquer indivíduo. Antes ela também é modificada geneticamente para produzir o receptor direcionado ao alvo do cancer, mas elimina a etapa de precisar fazer isso separadamente para cada paciente com suas próprias células — explica Schmidt Filho. No Brasil, tanto o Einstein, como o Hemocentro de Ribeir?o Preto, já conduzem estudos pré-clínicos, com células em laboratório ou com animais, demonstrando o potencial da técnica. No Hemocentro, Pican?o conta que a tecnologia já foi patenteada e que o próximo passo é fazer a transla??o dessa etapa preliminar para um produto que possa ser levado aos testes clínicos em humanos: — Estamos iniciando a próxima etapa, que é a prepara??o para ir para o estudo clínico, nessa transi??o da pesquisa básica para produ??o. Parece fácil, mas n?o é. Tem muitos ajustes, muitos requisitos da Anvisa, etapas que precisam ser cumpridas para entrarmos com a documenta??o pedindo a aprova??o para iniciar os testes. Mas pelo mundo tem muita gente trabalhando com CAR-NK. Temos os dados de pesquisa que s?o bem animadores, ele vem se mostrando muito efetivo. Tumores sólidos Para tumores de órg?os sólidos, como de mama, pancreas e intestino, o cenário ainda está mais distante, embora existam estudos avaliando o CAR-T e o CAR-NK contra eles. Os especialistas explicam que para essas neoplasias o desenvolvimento da terapia é mais difícil. — A grande quest?o é encontrar um alvo terapêutico que distingue a célula cancerígena da saudável. Mas o que acontece muitas vezes para alguns tipos de tumores sólidos é que você n?o tem apenas um alvo, você tem vários, e encontrar o ideal é difícil — explica Schmidt Filho. Hamerschlak conta que, no Einstein, há estudos, mas muito preliminares: — Nós estamos desenvolvendo um CAR-T com o alvo CD70, que aparentemente age tanto nos tumores hematológicos, como nos sólidos. Mas ainda estamos trabalhando ainda com células em bancada, ent?o n?o sabemos se vai funcionar in vivo. No mundo, o número de estudos clínicos com tumores sólidos está aumentando, mas ainda n?o temos resultados definitivos. Pican?o conta que em Ribeir?o também há duas vers?es do CAR-T em desenvolvimento inicial para tipos de cancer sólidos, mas cita outro mecanismo que dificulta o processo: — Eles têm uma estrutura celular diferente que inibe a a??o dos linfócitos T, há uma complexidade maior. Ent?o mesmo com um alvo específico, n?o quer dizer que ele vai agir bem. Mas tem estratégias em desenvolvimento, e há a possibilidade de usá-las em combina??o com anticorpos monoclonais, outras terapias, isso ainda vai avan?ar muito. Cunha, da Oncoclínicas&Co, destaca que já há estudos apresentado resultados promissores: — Temos trabalhado para aumentar a resistência dessas células, e algumas coisas já come?am a surgir. O que tem chamado mais aten??o s?o tumores neurológicos. Boa parte deles n?o podem ser ressecados por ocupar áreas nobres do cérebro, o que limita as op??es de tratamentos e leva a uma alta letalidade. Mas temos come?ado a ver casos até de glioblastoma multiforme, que é o mais mortal, tendo respostas bastante impressionantes com o CAR-T. 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